Sistemas de entrega para vacinação intradérmica

Entrega intradérmica de vacinas: benefícios potenciais e desafios atuais.
JK Hickling a, KR Jones a, M Friede b, D Zehrung c, D Chen c & D Kristensen c.
uma. Trabalhando na Tandem Ltd, Cambridge, Inglaterra.
b. Departamento de Imunização, Vacinas e Produtos Biológicos, Organização Mundial da Saúde, Genebra, Suíça.
c. Programa de Tecnologia Apropriada em Saúde (PATH), PO Box 900922, Seattle, WA, 98109, Estados Unidos da América.
Correspondência para Darin Zehrung (e-mail: dzehrung @ path)
(Enviado: 05 de maio de 2018 & ndash; Versão revisada recebida: 01 de novembro de 2018 & ndash; Aceito: 02 de novembro de 2018 & ndash; Publicado on-line: 05 de janeiro de 2018.)
Boletim da Organização Mundial da Saúde 2018; 89: 221-226. doi: 10.2471 / BLT.10.079426.
Introdução.
A maioria das vacinas são administradas pelas rotas intramusculares ou subcutâneas usando uma agulha e seringa; a via intradérmica é amplamente utilizada para a administração de vacinas Bacille Calmette-Guérase e Raiva. No entanto, há um interesse renovado na entrega da vacina intradérmica, impulsionado pelo fato de que a derme e a epiderme da pele humana são ricas em células apresentadoras de antígenos, sugerindo que a entrega de vacinas para essas camadas, em vez de tecido muscular ou subcutâneo, deve ser mais eficiente e induzir respostas imunes protetoras com menores quantidades de antígeno da vacina. 1.
Os ensaios clínicos que investigaram o parto intradérmico e seu potencial de poupança de dose foram realizados com várias vacinas diferentes, com resultados variáveis. Estes foram revisados ​​em um relatório recente do Programa de Tecnologia Apropriada em Saúde (PATH) e da Organização Mundial da Saúde (OMS). 2 Para algumas vacinas, houve uma demonstração clara de poupança de dose pela administração intradérmica; no entanto, existem várias lacunas no conhecimento, bem como desafios de desenvolvimento e operacionais a serem superados se os benefícios do uso da entrega intradérmica devem ser plenamente realizados.
Benefícios potenciais.
A poupança de dose resultante da administração intradérmica de vacinas pode ser benéfica para os programas de imunização, particularmente em ambientes pobres em recursos, reduzindo potencialmente o custo por injeção (incluindo transporte e armazenamento) de vacinas, pois podem ser obtidas mais doses da presente apresentação da vacina .
Dose-sparing também pode aumentar a disponibilidade de vacinas nos casos em que o fornecimento é limitado pela capacidade de fabricação. Este é provavelmente o mais relevante para as vacinas contra a gripe pandêmica, onde a capacidade de produção global limita o acesso a uma vacina no início de uma pandemia. 3 Em 2009, a vacina H1N1 não estava disponível na maioria dos países de baixa renda até 8 meses após a declaração da OMS sobre a pandemia de gripe. 4.
Outras vacinas com possíveis restrições de oferta incluem a febre amarela e vacinas inativadas contra o poliovírus. 5, 6 O nível de demanda por vacina de poliovírus inativado no período após a erradicação de poliovírus de tipo selvagem e o fim do uso de vacinas orais contra o poliovírus é incerto, mas a modelagem sugere que poderia haver uma "pitada" e uma falta de provisão de poliovírus inativado vacina durante este período. 6.
Novos dispositivos de entrega.
Novos dispositivos para uma entrega intradérmica mais fácil e confiável como alternativas à técnica Mantoux atualmente utilizada estão sendo desenvolvidas. 2, 7 Alguns dos dispositivos, como os injetores de jato de seringa descartáveis, são livres de agulhas e, portanto, podem reduzir ou eliminar lesões por agulhas e os custos associados ao tratamento, estimados em US $ 535 milhões por ano em todo o mundo. 8 Outros dispositivos de entrega intradérmica, como os remendos de microneedle, provavelmente ocuparão menos volume do que os frascos ou as seringas pré-cheias, reduzindo assim as demandas de capacidade da cadeia fria.
Pesquisa clínica atual.
O recente relatório PATH e OMS analisou mais de 90 ensaios clínicos de parto intradérmico com vacinas contra 11 doenças. 2 Para algumas vacinas, nomeadamente vacinas contra a gripe e a raiva, a administração intradérmica de doses reduzidas resultou em respostas imunes equivalentes à dose padrão administrada pela via padrão. Os dados de ensaios com vacina contra a hepatite B foram mais variáveis, mas também considerados encorajadores. 9 Também foram obtidos dados promissores demonstrando poupança de dose com outras vacinas, incluindo vacinas contra o poliovírus inativado, a febre amarela e a hepatite A. 2.
Os resultados de ensaios clínicos publicados desde a conclusão do relatório fornecem evidências adicionais para a poupança de dose usando a via intradérmica. Um estudo comparou doses equivalentes de vacina ankara modificada administrada por via subcutânea, intramuscular e intradérmica; respostas imunitárias equivalentes e proteção contra o desafio do vírus da vacina foram induzidas com doses intradérmicas dez vezes menores do que as administradas por injeção intramuscular ou subcutânea. 10, 11.
Dois ensaios recentemente publicados de entrega intradérmica de doses reduzidas (20%) de vacinas inativadas de poliovírus relataram resultados contrastantes: um estudo descobriu que as doses intradérmicas reduzidas administradas a lactentes com idade entre 2, 4 e 6 meses induziram taxas semelhantes de seroconversão, mas menores títulos médios de anticorpos , em comparação com a injeção intramuscular; 12 no entanto, um estudo semelhante administrou a vacina às 6, 10 e 14 semanas de idade e observou taxas de seroconversão inferior com doses intradérmicas reduzidas. 13.
Os ensaios de imunização intradérmica com vacinas sazonais e de gripe pandêmica também foram relatados no ano passado. A poupança de dose não foi observada com uma vacina não adubada e subvenente H5N1 14, enquanto que uma dose intradérmica de 60% de uma vacina trivalente da gripe sazonal produziu imunogenicidade semelhante à dose padrão administrada por via intramuscular. 15.
Algumas vacinas contra a raiva já são administradas usando regimes intradérmicos usando agulha e seringa. 16, 17 Recentemente, um novo dispositivo de injeção intradérmica (Soluvia TM, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, Estados Unidos da América) foi avaliado para a administração intradérmica de vacina contra a raiva; A administração intradérmica de uma dose de 25% de vacina contra a raiva resultou em títulos de anticorpos equivalentes e taxas de seroconversão para a dose total administrada por via intramuscular. O mesmo estudo também avaliou um dispositivo de vacinação epidérmica (Onvax TM, Becton Dickinson) que não induziu uma resposta imune nos receptores. 18.
Aprovações de vacinas recentes.
Uma nova apresentação de uma vacina de gripe sazonal dividida e trivalente, Intanza В® (sanofi pasteur, Lyon, França) foi desenvolvida para imunização intradérmica. A vacina é administrada usando o dispositivo Soluvia TM, uma seringa pré-cheia com uma agulha única de 1,5 mm de comprimento. 19, 20 respostas imunológicas equivalentes às induzidas pelo regime padrão podem ser alcançadas utilizando este dispositivo e 60% da dose padrão da vacina contra a gripe. 21, 22 Uma formulação de dose reduzida (9-ßμg de hemaglutinina em vez de 15-ßμg de hemaglutinina padrão) para uso em adultos saudáveis ​​e uma formulação de hemaglutinina de 15 μg para administração intradérmica em adultos com ere ‰ Ґ 60 anos foram aprovados na Austrália , Europa e Nova Zelândia. 23 - 25.
Lacunas de conhecimento.
Apesar do número de ensaios clínicos realizados, ainda existe uma falta de certeza se a administração intradérmica oferece vantagens imunológicas significativas em comparação com o parto intramuscular ou subcutâneo. Muito poucos ensaios compararam doses equivalentes (quantidades de antígeno) entregues pelas diferentes rotas e, como tal, não permitem comparação direta da eficácia imunológica relativa dos diferentes métodos; Os estudos recentes com vacina modificada Ankara são excepções notáveis. 10, 11 A maioria dos ensaios visava apenas determinar se doses intradérmicas reduzidas eram capazes de induzir uma resposta imune suficiente ou não inferior em comparação com o regime padrão. Nestes casos, é possível que uma dose reduzida administrada pela via padrão também resultasse em uma resposta imune equivalente, como já foi relatado com algumas vacinas contra a gripe. 26, 27 Além disso, a maioria dos ensaios que pouparam doses foram, por razões de simplicidade prática, entregues 10% ou 20% da dose padrão por via intradérmica. As doses mais elevadas de dose, como as realizadas com vacinas contra influenza, mostraram que reduções menos drásticas na dose, como uma redução de 40%, podem ser mais realistas. Para abordar essas preocupações, os estudos futuros devem comparar doses equivalentes de antígenos administradas pela via intradérmica e padrão e, se possível, estabelecer uma relação de resposta de dose para determinar se qualquer efeito de poupança de dose observado é simplesmente devido ao uso de doses de antígeno da parte do platô da dose - curva de resposta.
Quais as vacinas?
Para qualquer vacina, os drivers para mudar para a via intradérmica, como a necessidade de redução de dose para reduzir os custos e a capacidade de fabricação disponível, precisam ser avaliados, mas a adequação do tipo e formulação da vacina para administração por esta via também precisam ser considerados.
As vacinas vivas atenuadas foram entregues com sucesso por via intradérmica e devem ser bons candidatos para a entrega intradérmica, desde que possam ser desenvolvidas formulações adequadas. 2 As doses reduzidas de vacinas in vitro entadas de virião, como a raiva e as vacinas de poliovírus inativadas, também mostraram imunogenicidade satisfatória quando administrada por via intradérmica. As vacinas inactivadas de gripe de virião inteiro também podem ser adequadas porque possuem sequências intrínsecas imunoestimuladoras, o que pode evitar a necessidade de adjuvantes adicionais. 28 Não há dados clínicos publicados sobre a administração intradérmica de vacinas conjugadas com polissacarídeos, que incluem vacinas conjugadas com meningococos e pneumocócitos, mas a avaliação valeria a pena, especialmente porque o alto custo limitou a introdução de vacinas pneumocócicas conjugadas em alguns países com recursos baixos. 29.
As vacinas que contêm adjuvantes à base de alumínio ou óleo em água provavelmente terão reatividade local inaceitável após administração intradérmica. São necessários ensaios clínicos de administração intradérmica de vacinas formuladas com estes ou novos adjuvantes.
Benefícios potenciais.
As estimativas realistas das economias de custos que podem ser obtidas por meio de permissões de identificação não foram estabelecidas para a maioria das vacinas, especialmente aquelas que podem ser relevantes para a imunização de rotina nos países de recursos baixos e médios.
As vacinas contra a raiva produzidas em células celulares são caras e são usadas em esquemas completos e multidosos para profilaxia pós-exposição. Um número limitado de vacinas contra a raiva derivadas da cultura celular e dois regimes de imunização intradérmica já são recomendados pela OMS. 16, 17 Os custos globais envolvidos na administração de profilaxia pós-exposição utilizando regimes intramusculares ou intradérmicos em diferentes contextos clínicos na Índia foram comparados. 30 Embora tenham sido obtidas economias significativas com regimes intradérmicos, reduzir a dose para 20% da dose intramuscular não reduziu os custos globais em 80%, em vez disso, economias de 15 "38% foram obtidas, dependendo da configuração. Os regimes intradérmicos que usaram 10% em vez de 20% da dose padrão resultaram em uma redução adicional nos custos de apenas 9% 15%. Além disso, as estimativas não incluíram os custos resultantes do desperdício de vacinas, que deveriam ser maiores nos regimes intradérmicos.
Este exemplo reforça o ponto de que o custo de fabricação de uma vacina é apenas uma proporção do custo total de entrega de cada dose; Além disso, os fabricantes de vacinas não passarão necessariamente da poupança total decorrente de uma redução no teor de antígeno por dose. Novos dispositivos para entrega intradérmica provavelmente serão mais caros do que agulhas e seringas, e os programas de imunização usando novos dispositivos também irão incorrer nos custos de reciclagem de profissionais de saúde.
Um dos principais benefícios de mudar para dispositivos sem agulhas é a redução dos custos diretos da saúde e da sociedade decorrentes de lesões por agulha, embora isso seja difícil de quantificar em termos financeiros. 8, 31 Uma redução no uso de objetos cortantes e seus custos associados também podem ser alcançados, possivelmente mais facilmente, usando dispositivos de entrega sem agulhas, tais como injetores de jato de seringa descartavel, sem alterar a rota ou a dose de vacina administrada.
Os custos incrementais associados à alteração de algumas vacinas de rotina na infância no Brasil, Índia e África do Sul para a entrega intradérmica de doses reduzidas (20%) foram modelados. 32 Para a Índia e a África do Sul, o modelo indicou que a administração intradérmica de doses reduzidas de vacina contra a hepatite B usando injetores de jato de seringa descartavel aumentaria os custos globais por criança totalmente imunizada em US $ 0,45 e US $ 0,76, respectivamente; A vacina contra hepatite B é apenas uma das cinco ou seis vacinas infantis rotineiramente administradas nesses dois países. Em contraste, no Brasil, o modelo indicou que as doses reduzidas intradérmicas de vacinas contra hepatite B e febre amarela reduziriam os custos globais por criança totalmente imunizada em US $ 0,11. Embora o conteúdo de antígenos das vacinas entregues intradérmicamente tenha sido reduzido em 80%, o modelo assumiu que os preços só foram reduzidos em 20%. O modelo não inclui os custos associados ao tratamento de infecções transmitidas pelo sangue transmitidas por objetos afiados.
PATH tem modelado os custos incrementais potenciais da imunização de rotina com vacinas de poliovírus inativadas na Índia. Esta análise assumiu que as economias de custo total resultantes da redução do conteúdo de antígenos foram transmitidas pelos fabricantes e incluíram estimativas de custos devido à transmissão de uma infecção transmitida pelo sangue. Neste caso, a entrega de uma dose intradérmica de 20% com agulhas e seringas ou injetores de jato de seringa descartavel pode resultar em economia de custos de 71% por criança imunizada. 33.
Nas aplicações em que se justifica, será necessário um investimento significativo por parte dos fabricantes de vacinas e outras partes interessadas para alterar a via de entrega da vacina. É importante, portanto, modelar com precisão os custos envolvidos para determinar os benefícios potenciais e apoiar o caso de investimento. As decisões devem basear-se em modelagem de custos e análise econômica, com melhoria contínua de insumos e premissas.
Desafios.
Alterar a rota de entrega e a dose para uma vacina não é uma tarefa direta, e vários desafios e questões operacionais precisam ser abordados.
Demonstração da eficácia.
A aplicabilidade e os benefícios da administração intradérmica variam entre as vacinas; não se pode presumir que as doses intradérmicas reduzidas sejam eficazes em todos os casos. Mesmo quando há poucas doses, pode não ser com uma dose tão baixa como 20% ou 10% da dose padrão. O grau de poupança de dose que pode ser alcançado precisará ser determinado para cada vacina em ensaios de não inferioridade. Também será importante manter uma "garantia de segurança" para garantir uma imunogenicidade adequada em toda a população-alvo e garantir que a potência da dose reduzida seja suficiente para induzir proteção no final da vida útil da vacina.
Reformulação.
As doses intradérmicas de 20% de uma dose padrão de 0,5 ml ou 10% de uma dose de 1,0 ml podem não requerer reformulação; 0,1 ml da formulação existente poderia ser facilmente administrado, como é a prática habitual em ensaios clínicos de parto intradérmico. Se for necessário mais antigénio por dose, a vacina precisará ser concentrada para que possa ser entregue no menor volume. No desenvolvimento de Intanza В®, que contém 60% da quantidade padrão de antígeno em 20% do volume, houve desafios ao preenchimento do dispositivo com um pequeno volume, além de ajustar a concentração e a viscosidade da vacina. 34 Mesmo que não haja necessidade de ajustar a concentração da vacina, pode ser necessário incorporar um conservante na formulação se a poupança de dose significa que mais de uma dose pode ser obtida por frasco para injectáveis.
Apresentação da vacina.
Uma conseqüência da entrega de um volume menor por dose é que uma apresentação de frasco para dose única se tornaria efetivamente um frasco de dose múltipla, produzindo talvez 5 ou 10 doses intradérmicas. As vacinas líquidas com apresentações de frascos de doses múltiplas podem conter conservantes para que a vacina não utilizada possa ser armazenada com mais segurança além do final de uma sessão de imunização. 35 Os frascos de dose única normalmente não incluem tiomersal ou outros conservantes. Se a poupança de dose permitir a retirada de doses múltiplas de vacinas isentas de conservantes em frascos de dose única, a vacina não utilizada deveria ser descartada no final da sessão de imunização. A modelagem de computador mostrou que combinar o número de doses por frasco com o tamanho da sessão de imunização tem um impacto econômico significativo em termos de minimização do desperdício de vacinas, bem como custos de fornecimento, armazenamento e eliminação. 36 Para algumas vacinas e configurações, menos de cinco doses por frasco seria a opção mais econômica. Portanto, apresentações alternativas de menor volume podem ser necessárias, caso contrário, a entrega intradérmica pode não render as economias de custos esperadas nas configurações em que os tamanhos de sessão de imunização são pequenos.
Problemas de regulamentação.
A entrega intradérmica de doses fracionadas de uma formulação de vacina existente destinada a injeção subcutânea / intramuscular teria que ser realizada com base em uma "etiqueta de saída". Uma alteração de licenciamento entre a autoridade reguladora nacional relevante e o produtor de vacinas seria necessária para autorizar o uso oficial de doses fracionárias. 37 Em alternativa, seria necessária a aprovação de marketing para a nova formulação intradérmica e apresentação da vacina.
Para muitas vacinas existentes, pode não haver um incentivo comercial suficientemente forte para que os fabricantes adotem processos caros de reformulação, produção de novas apresentações e aplicação de autorizações de marketing para uma nova rota de entrega. Novas vacinas podem, portanto, ser mais prováveis ​​candidatos para a entrega intradérmica. Esta via deve ser avaliada no início da pesquisa e desenvolvimento para evitar reteses e remodelações caras em uma fase posterior. A menos que haja fortes drivers para usar a via intradérmica, é provável que os fabricantes de vacinas continuem a usar apresentações padrão e rotas de entrega mesmo para novas vacinas, reduzindo assim o risco do processo de desenvolvimento.
Desenvolvimento de dispositivos.
Novos dispositivos para entrega intradérmica simples, confiável e reprodutível de vacinas serão necessários se esta rota for amplamente utilizada. Existem vários tipos diferentes de dispositivos de entrega intradérmica em desenvolvimento. 1, 2, 7 No entanto, eles não podem ser desenvolvidos isoladamente; os inventores de dispositivos exigem acesso a vacinas e colaboração com fabricantes de vacinas para permitir desenvolvimento, teste e aprovação de combinações de dispositivos / vacinas.
No curto prazo, as tecnologias de entrega podem incluir adaptadores simples instalados em agulhas e seringas existentes para controlar a profundidade e o ângulo de entrega, matrizes montadas em seringas de microneleiras ocas e injetores de jato de seringa descartavel sem agulhas. 2 Cada uma dessas abordagens é compatível com formulações e apresentações líquidas e liofilizadas existentes e, portanto, deve ser mais simples de introduzir em programas de imunização do que algumas outras tecnologias.
Os dispositivos que estão em estágios iniciais de desenvolvimento incluem manchas de pele cobertas de microneiras revestidas com ou compostas de vacina. Foram obtidos dados pré-clínicos encorajadores com vários formatos desse tipo de dispositivo. 38 - 40 Desafios permanecem na produção de formulações sólidas de diferentes tipos de antígenos vacinais, desenvolvendo métodos para revestir antígeno suficiente nas micronutinas e controlando a reprodutibilidade da administração de antígeno. Se estes puderem ser superados, os remendos de microneedle podem proporcionar vários benefícios além de economizar doses, incluindo volumes pequenos e simplicidade de uso.
Conclusão.
Os dados de ensaios clínicos indicam que a administração intradérmica de doses reduzidas de algumas vacinas, embora não todas, resulta em respostas imunes equivalentes ao regime padrão. Um número crescente de ensaios estão produzindo dados que suportam a poupança de dose. No entanto, existem desafios operacionais significativos, como a reformulação, a mudança de uma apresentação de uma única dose para múltiplas doses, o desenvolvimento de dispositivos de entrega intradérmica e o treinamento de profissionais de saúde. Estudos econômicos e exercícios de modelagem mostraram que a economia de custos deve ser alcançada com imunização intradérmica com algumas vacinas. Essas análises são necessárias para ajudar a orientar e apoiar o desenvolvimento e a implementação da entrega de vacina intradérmica, bem como fornecer uma indicação de poupanças potenciais.
A pesquisa e o desenvolvimento em todas essas disciplinas são necessários se a promessa de entrega intradérmica for realizada; Isso exigirá colaboração entre pesquisadores acadêmicos e clínicos, fabricantes de vacinas, desenvolvedores de dispositivos, autoridades reguladoras, programas nacionais de imunização e organizações internacionais não governamentais de saúde. Uma avaliação cuidadosa de todos os aspectos desta via de entrega para as vacinas deve continuar a ser uma prioridade para a saúde pública global.
Agradecimentos.
Agradecemos Courtney Jarrahian e Kristina Lorensen pela revisão do manuscrito e da Emily Griswold para revisão.
O trabalho sobre este artigo pelos membros da equipe PATH e consultores foi apoiado pelo financiamento da Fundação Bill & Melinda Gates. Os autores possuíam o controle total de todos os dados primários.

Sistemas de entrega para a vacinação intradérmica.
Y. C. Kim C. Jarrahian D. Zehrung S. Mitragotri M. R. Prausnitz Autor de e-mail.
A vacinação intradérmica (ID) pode oferecer imunidade melhorada e uma logística mais simples de entrega, mas seu uso em medicina é limitado pela necessidade de métodos simples e confiáveis ​​de entrega de ID. A injeção de identificação pela técnica de Mantoux requer treinamento especial e pode não atingir a pele de forma confiável, mas atualmente é usada atualmente para BCG e vacinação contra a raiva. A escarificação usando uma agulha bifurcada foi amplamente utilizada para a erradicação da varíola, mas fornece uma distribuição variável e ineficiente na pele. Recentemente, a vacinação de identidade foi simplificada pela introdução de uma microneleira oca simples de usar que foi aprovada para injeção de ID da vacina contra a gripe na Europa. Vários desenhos de microneedles ocos foram estudados de forma pré-clínica e em seres humanos. As vacinas também podem ser injetadas na pele usando dispositivos sem agulhas, como a injeção de jato, que está recebendo atenção clínica renovada para a vacinação de ID. A entrega de projéteis usando partículas de pó e ouro (ou seja, arma de gene) também foi usada clinicamente para vacinação de ID. Construindo a abordagem de escarificação, uma série de estudos pré-clínicos examinaram manchas sólidas de micronutria para uso com vacina revestida em microneleínas de metal, encapsuladas em microneados de dissolução ou adicionadas topicamente à pele após o pré-tratamento com micronele, além de adaptar armas de tatuagem para vacinação de ID. Finalmente, as tecnologias projetadas para aumentar a permeabilidade da pele em combinação com um patch de vacina foram estudadas através da abrasão da pele, ultra-som, eletroporação, potenciadores químicos e ablação térmica. As perspectivas para levar a vacinação de identificação para uma prática clínica mais ampla são encorajadoras, dado o grande número de tecnologias para a entrega de ID em desenvolvimento.
Referências.
Informações sobre direitos autorais.
Autores e afiliações.
YC Kim 1 2 C. Jarrahian 3 D. Zehrung 3 S. Mitragotri 4 MR Prausnitz 1 Email autor 1. Escola de Engenharia Química e Biomolecular, Georgia Institute of Technology Atlanta EUA 2. Departamento de Microbiologia e Imunologia Emory University School of Medicine Atlanta EUA 3. PATH Seattle EUA 4. Departamento de Engenharia Química Universidade da Califórnia Santa Barbara Santa Barbara EUA.
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Sistemas de entrega para vacinação intradérmica
Houve um ressurgimento recente do interesse na entrega de vacina intradérmica. As vantagens fisiológicas da administração de vacina intradérmica são conhecidas há algum tempo, mas as dificuldades associadas à realização de uma injeção intradérmica têm historicamente limitado o uso dela. Os novos sistemas de entrega atualmente em desenvolvimento facilitam a vacinação intradérmica conveniente, desbloqueando as vantagens potenciais desta via de entrega e potencialmente transformando a entrega da vacina.
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Sistemas de entrega para vacinação intradérmica
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